fbpx

Достижения в генетике мигрени

Достижения в генетике мигрени
101
0

Достижения в генетике мигрени

Мигрень – распространенное неврологическое заболевание с характерными повторяющимися приступами односторонней интенсивной головной боли с тошнотой, свето- и звукобоязнью.  Достижения в генетике мигрени?

Мигрень – это сложное нервно-сосудистое заболевание с сильным генетическим подтекстом. Существуют редкие моногенные формы мигрени, а также более распространенные полигенные формы; исследование генов, участвующих в обоих типах, дало представление о многих факторах. 

Она подразделяется на два основных типа: мигрень без ауры (МО) и мигрень с аурой (МА), с симптомами нарушения зрительной, сенсорной или другой центральной нервной системы (ЦНС), предшествующими головной боли, и ассоциированными симптомами мигрени, у последних. Были классифицированы другие подтипы или формы, включая хроническую мигрень и эпизодические синдромы, связанные с мигренью.

 

Гeмиплeгичecкaя мигpeнь –  oднa из caмыx peдкиx фopм данного зaбoлeвaния. Она xapaктepизyется мyчитeльными зaтяжными гoлoвными бoлями, a тaкжe aypoй в видe мышeчнoй cлaбocти и пapeзoв кoнeчнocтeй paзличнoй cтeпeни интeнcивнocти. Пo cтaтиcтикe нa 10 000 нaceлeния лишь 1 чeлoвeк имeeт пoдтвepждeнный диaгнoз мигpeни этoгo типa.

Гeмиплeгичecкaя мигpeнь бывaeт двyx видoв: ceмeйнaя, которая пepeдaeтcя нacлeдcтвeнным пyтeм oт oднoгo из poдитeлeй, мoжeт paзвивaтьcя oднoвpeмeннo y нecкoлькиx члeнoв ceмьи; cпopaдичecкaя – выpaжaeтcя в eдиничныx пpиcтyпax, cxoжиx пo cимптoмaтикe c ceмeйным типoм, нo пpи этoм нacлeдcтвeнный aнaмнeз oтcyтcтвyeт.

Гемиплегическая мигрень является редким моногенным подтипом MA, вызванным мутациями в трех основных генах – CACNA1A , ATP1A2 и SCN1A. Они кодируют ионный канал и транспортные белки. Функциональные исследования на клеточных и животных моделях показывают, что, как правило, мутации приводят к нарушению глутаматергической нейротрансмиссии и гипервозбудимости коры, что делает мозг более восприимчивым к распространяющейся корковой депрессии – явлению, чьи симптомы совпадает с симптомами мигрени с ауройы. 

Варианты в других генах, кодирующих ионные каналы и растворенные носители, или с ролями в регуляции нейротрансмиттеров в нейрональных синапсах или в сосудистой функции, также могут вызывать моногенную мигрень, гемиплегическую мигрень и связанные с ней нарушения с перекрывающимися симптомами. Секвенирование следующего поколения ускорит поиск новых потенциально причинных вариантов и генов благодаря высокопроизводительным методам анализа биоинформатики и функциональным анализам, важным для определения приоритетов.

Что касается распространенных форм мигрени, крупные исследования геномных ассоциаций (GWAS) значительно пролили свет на вовлеченные гены, подчеркивая роль как нейрональных, так и сосудистых путей. Анализ генетической архитектуры мигрени приводит к лучшему пониманию того, что лежит в основе взаимоотношений между подтипами и сопутствующими расстройствами, и может быть полезным при диагностике или подборе методов лечения. Необходима дальнейшая работа по выявлению причинных полиморфизмов и механизма их воздействия, а исследования экспрессии генов и эпигенетических факторов помогут связать генетику с патофизиологией мигрени.

Тяжесть нарушений мигрени отражается их генетической сложностью. Всестороннее знание генетических факторов, лежащих в основе мигрени, приведет к лучшему пониманию молекулярных механизмов и патогенеза, что позволит лучше диагностировать и лечить людей.

Изучение генетической основы Гeмиплeгичecкой мигрени, а также распространенных типов мигрени с аурой и мигрени без ауры значительно помогло понимании патофизиологии мигрени благодаря обнаружению генов, которые способствуют данному расстройству.

Семейная гемиплегическая мигрень (FHM)

Установлено, что распространенность ТМ в европейских популяциях достигает 0,01%, как в семейных, так и в спорадических формах. FHM диагностируется, когда в семье есть хотя бы один родственник 1-й или 2-й степени, который также страдает HM-приступами FHM обычно демонстрирует аутосомно-доминантный тип наследования (с пенетрантностью 70–90%) и считается моногенным, но генетически гетерогенным. На сегодняшний день три основных причинных гена – CACNA1A , ATP1A2 и SCN1A– были выявлены с помощью исследований сцепления и мутационного скрининга в родословных семей FHM.

FHM можно классифицировать как FHM1 (MIM # 141500), FHM2 (MIM # 602481) и FHM3 (MIM # 609634) в зависимости от того, имеют ли пациенты мутации в CACNA1A , ATP1A2 или SCN1A , соответственно. Клинически эти подтипы FHM неразличимы, так как симптомы перекрываются, но существует широкий разброс в фенотипах, в том числе между индивидуумами с мутациями в одном гене или даже членами семьи с одинаковой мутацией. Это говорит о том, что другие гены или факторы окружающей среды могут модифицировать фенотип FHM1 из-за мутаций в CACNA1A.

CACNA1A на хромосоме 19p13 был первым геном, вовлеченным в FHM (FHM1), идентифицированным посредством позиционного клонирования и мутационного анализа генов-кандидатов в множественных родословных семейства FHM. Ген кодирует порообразующую α1-субъединицу нервно-зависимых каналов Ca v 2.1 (P / Q-типа), управляемых напряжением , которые преимущественно локализуются на пресинаптических терминалах нейронов мозга и мозжечка и играют важную роль в контроле высвобождения нейротрансмиттера.

Более 25 патогенных вариантов в CACNA1A были зарегистрированы для FHM1, которые наследуются по аутосомно-доминантному типу. У пациентов с FHM1 сообщалось об удалении CACNA1A, однако большинство из них являются миссенс-вариантами, лежащими в значимых функциональных доменах кальциевого канала, т. е. в датчике напряжения, порах и в петлях, выстилающих поры.

Они обычно оказывают эффект усиления функции, что приводит к увеличению притока Ca 2+ , что приводит к усилению глутаматергической нейротрансмиссии и повышенной возбудимости нейронов. Хотя строгой корреляции между генотипом и фенотипом не существует, симптомы и клиническая тяжесть могут варьироваться в зависимости от варианта.

Были созданы модели трансгенных мышей с KH-1 (KI): одна, которая выражает более мягкий R192Q. Мутация CACNA1A не обнаруживает явного фенотипа, тогда как другая с тяжелой мутацией S218 L демонстрирует мозжечковую атаксию и спонтанные судороги в соответствии с выраженностью клинических симптомов, наблюдаемых у пациентов.

В обеих этих моделях мышей мутации FHM1 вызывают эффекты усиления функции, что приводит к изменению кортикального возбуждающего и тормозного баланса, повышенной нейротрансмиссии и повышенной восприимчивости к действию CSD. Кроме того, усиление сенсорного обстрела тройничного нерва, тканевая аноксия, связанная с длительной аурой, боль в голове при срабатывании и измененная CGRP-опосредованная передача сигналов о боли в тройничном нерве и синаптическая пластичность наблюдаются в моделях FHM KI.

Что контролирует сенсорную возбудимость тройничного нерва между приступами FHM, остается неизвестным. Это, в сочетании с чрезвычайным клиническим разнообразием и вариабельностью, позволяет предположить, что ряд факторов окружающей среды и / или генов-модификаторов могут действовать независимо от функции нейрональных кальциевых каналов P / Q в качестве компенсаторных механизмов до достижения порога.

Скрининг генетических модификаторов на животных моделях согласуется с этим. Например, генетический нокдаун Drosophila фосфолипазы C бета (PLCβ, который участвует в передаче сигналов сердечно-сосудистой и нейронной систем) или генетические варианты, влияющие на рецепторы, которые контролируют внутриклеточные запасы кальция (например, инозитолтрифосфат [IP3] и рецепторы рианодина), частично облегчают некоторые из электрофизиологические фенотипы мутаций FHM1.

В другом примере крупномасштабный функциональный скрининг RNAi в Caenorhabditis elegans для модификаторов unc-2 , червячного ортолога CACNA1A , идентифицировал гены в сигнальных путях TGF-β и Notch. Интересно, что эти пути имеют отношение как к распространенной мигрени, как выявлено ассоциативными исследованиями, так и к другим моногенным расстройствам, таким как CADASIL, у которых симптомы частично совпадают с FHM.

Исследования на трансгенных мышах FHM1 также продемонстрировали роль женских половых гормонов в повышенной восприимчивости к CSD, что позволяет предположить, что гормоны также являются модифицирующими факторами и могут объяснить некоторые различия в экспрессивности и пенетрантности патогенных вариантов FHM и преобладание женщин над расстройства мигрени.

FHM2 из-за мутаций в ATP1A2

В 2003 году ATP1A2 в 1q23.2 был идентифицирован как второй основной ген FHM. ATP1A2 кодирует α2-изоформу каталитической субъединицы ионно-транспортного насоса Na + / K + -АТФазы, которая отвечает за регулирование электрохимических градиентов через мембраны клеток ЦНС, сердца, скелета и гладких мышц. Насос в основном экспрессируется на астроцитах в трехсторонних синапсах в ЦНС, и его функция в клиренсе внеклеточного K + и продукции градиента Na +, используемого при обратном захвате глутамата, важна для его роли в HM. ATP1A2мутации (FHM2) обычно наследуются по аутосомно-доминантному типу, и пациенты имеют широкий клинический спектр, который включает неврологические расстройства, такие как чередующаяся гемиплегия у детей, эпилепсия, судороги, и постоянная умственная отсталость, а также нервно-мышечный периодический паралич и рецидивирующая кома и лихорадка, вторичные по отношению к рецидивирующим FHM-подобным приступам.

Более 80 причинных вариантов были связаны с FHM2, причем ~ 25 диагностированы в единичных случаях, что позволяет предположить, что мутации de novo распространены в локусе ATP1A2. В то время как мутации CACNA1A сообщаются как наиболее распространенные в некоторых когортах HM, с использованием панели NGS для скрининга трех основных генов HM в австралийской когорте пациентов мы обнаружили, что ~ две трети идентифицированных мутаций HM были в ATP1A2.

FHM3 из-за мутаций в SCN1A

SCN1A (chr 2q24.3) был идентифицирован как третий причинный ген для FHM в 2005 году. FHM3 встречается реже, чем FHM1 и 2 (до ~ 10% пациентов с молекулярным диагнозом). SCN1A кодирует α1-субъединицу нейронного потенциал-управляемого натриевого канала Na v 1.1, который опосредует зависящую от напряжения проницаемость для ионов натрия возбудимых мембран (в первую очередь ингибирующих гамма-аминомасляную кислоту [GABA] -эргических интернейронов) ЦНС.

SCN1A обычно мутирует при синдромах эпилепсии с сотнями гетерозиготных усеченных и миссенс мутаций, о которых сообщалось. Одиннадцать FHM3 SCN1Aмутации были описаны до настоящего времени и обычно наследуются по аутосомно-доминантному типу. Мутации были выявлены как в семьях с чистым FHM, так и в семьях с FHM и дополнительными неврологическими расстройствами, включая генерализованную тонико-клоническую эпилепсию, вызванную повторяющуюся кратковременную ежедневную слепоту и детскую эпилепсию.

Эпилептические мутации в основном вызывают потерю функции, что приводит к уменьшению токов натрия и активации потенциала действия в интернейронах, ингибирующих ГАМКергические реакции; Мыши SCN1A KO страдают от атаксии и эпилептических припадков. В FHM3 мутации в SCN1A обычно отсутствуют и вызывают эффекты усиления функции на канале, показывая увеличенный порог, близкий к постоянному току, задержанный вход в инактивацию и более быстрое восстановление и более высокую доступность канала во время повторной стимуляции. Это предсказывает усиление активности ингибирующих ГАМКергических нейронов, что приводит к повышению концентрации внеклеточного калия, усиленному выделению глутамата и запуску CSD.

Однако механизмы мутаций SCN1A в FHM3 могут быть сложными: некоторые проявляют эффекты потери функции в гетерологичных клеточных системах; SCN1A мутации T1174S сообщили в семье с обоими эпилептических и FHM фенотипов может выступать в обоих амплитудно и потери из-функции образом; и, кроме того, SCN1A Мутации L1670 W и L1649Q вызывают дефекты складывания и переноса, которые при спасении путем инкубации при более низких температурах или при экспрессии в GABAergic корковых нейронах изменяют свойства стробирования, приводя к общему увеличению функции. Мышиные модели мутаций FHM3 на KI до настоящего времени не сообщались, но они помогли бы лучше понять механизмы их патогенеза.

Источник: The Journal of Headache and Pain

Просмотров (101)

ОСТАВЬТЕ СВОЙ КОММЕНТАРИЙ

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *